Tenofovir Alafenamide 2

- Oct 31, 2017-

Інші назви: GS-7340, TAF, TFV alafenamide, проліки tenofovir, tenofovir alafenamide fumarate

Наркотиків класу: Інгібітори нуклеозид зворотна транскриптаза

Молекулярна формула: C21 H29 N6 О5 P

Реєстр №: 379270-37-8 (CAS)

Хімічна Назва: ізопропіловий (2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate

Хімічні клас: Пуринових нуклеотидів

Організація: Gilead наук, Inc. (darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide фіксованого доза комбінація [FDC] в даний час розробляється Ірландії R&D Янссен.)

Фази розвитку:

Два tenofovir alafenamide, що містять режими FDC знаходяться в III фаза розвитку для лікування ВІЛ-інфекції: darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide і bictegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide. Emtricitabine/tenofovir alafenamide FDC планшетний (Фірмове найменування: Descovy) в ФАЗІ розвитку для профілактики ВІЛ.


Наступні 3 tenofovir alafenamide, що містять FDC таблетки є FDA-схвалено для лікування ВІЛ-інфекції: 1) elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (Фірмове найменування: Genvoya), 2) emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide (Фірмове найменування: Odefsey) і 3) Descovy. Як автономних агентів, tenofovir alafenamide (Фірмове найменування: Vemlidy) є FDA-схвалено для лікування хронічного гепатиту B вірус (HBV) інфекції.



Хімічні зображення: (Натисніть, щоб збільшити)

tenofovir alafenamide

tenofovir alafenamide


Молекулярний вага: 476.4711


(Складні дані, отримані з ChemIDplus розширений, 1 NIAID терапії бази даних, 2 ClinicalTrials.gov,3-5 і releases6 наук Gilead Inc. прес-10)



Фармакологія



Механізм дії: нуклеотид зворотна транскриптаза інгібітор. Tenofovir alafenamide є phosphonoamidate проліки з нуклеотид аналогові tenofovir (TFV). Tenofovir alafenamide був розроблений, щоб поширити системно, як в проліки і пройти перетворення в TFV intracellularly, досягнення більш високої концентрації активного метаболіти у периферичній крові клітини мононуклеарних і нижній плазмові TFV впливів, ніж tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir DF; TDF) does.11-13


Tenofovir alafenamide є переважно вивільняють intracellularly TFV. Цей внутрішньоклітинного метаболізму в основному каталізуються по cathepsin (CatA). Всередині клітини tenofovir alafenamide є спочатку гідролізувати до частково стабільний метаболіти, з якого фенолу Група спонтанно звільняється, утворюючи клітинку непроникною tenofovir аланіновий (TFV-Ала) Проміжна. TFV-Ала перетворюється на батьків TFV, яких зазнає подальших phosphorylations приносити активних tenofovir diphosphate (TFV-DP) metabolite.14-16 TFV-DP пригнічує активність ВІЛ зворотна транскриптаза конкурувати з природним субстрати і викликає ДНК ланцюг припинення після включені у вірусний DNA.17


Tenofovir alafenamide також продемонструвала екстракорпоральне і in vivo діяльності проти HBV.10,18


Half-Life (T?): Медіана терміналу період напіврозпаду tenofovir alafenamide є до 0,51 годин. Активні метаболіти, TFV-DP, має внутрішньоклітинних напіврозпаду 150-180 hours.19


Метаболізм/ліквідації: метаболізується більше 80% Оральний доза tenofovir alafenamide. In vitro, tenofovir alafenamide intracellularly переробляється на TFV ферменту CES1 (у гепатоцитів) а CatA (в PBMCs і макрофаги). CYP3A-опосередкованої метаболізм tenofovir alafenamide є незначною. Після одній дозі адміністрації radiolabeled tenofovir alafenamide, менше 1% від дози виводиться з сечею та 31,7 проц дози виводиться в feces.19


Опір: In vitro, ВІЛ-1 ізолятів з зниження чутливості до tenofovir alafenamide були обрані, у тому числі вірусу з K65R Підстановка (іноді з S68N або L429I замін) і вірусу з K70E substitution.19


K65R і K70E TFV опору замін може призвести до зниження чутливості до Абакавір, didanosine, emtricitabine, ламівудин і TFV. ВІЛ-1, які містять кілька тимідилових аналогового мутації (TAMs; M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/R) показав стійкість до tenofovir alafenamide в культурі клітин. Крім того, стійкі мульти нуклеозид вірус з T69S мутації подвійний вставки або з Q151M мутації комплексу, включаючи K65R виставлені в пробірці стійкість до tenofovir alafenamide.19


В II етапу дослідження (NCT01565850) в порівнянні з FDC планшет darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (ДРВ/COBI/FTC/TAF) проти cobicistat збільшив darunavir плюс emtricitabine/tenofovir DF (ДРВ COBI + + FTC/TDF) у дорослих лікування наївно , 6 учасників (5,8%) отримання ДРВ/COBI/FTC/TAF і 2 учасники (4%) отримання ДРВ + COBI + FTC/TDF відповідає умовам, необхідним для аналізу опору через вірусологічний відскоку через 48 тижнів. Однак, не мутації, пов'язаних з tenofovir DF, emtricitabine або darunavir не були виявлені в цих participants.20,21


Додаткова інформація про ВІЛ опір мутації, пов'язані з використанням tenofovir alafenamide, може бути описаний в наступні повний призначення позначки: Genvoya, Odefsey і Descovy.19,22,23




Клінічні випробування



Tenofovir Alafenamide для лікування ВІЛ


Alafenamide Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir (ДРВ/COBI/FTC/TAF)

Дослідження ідентифікаторів: GS-США-299-0102; NCT01565850

Спонсор: Gilead наук

Фази: II

Мета дослідження: Мета даної 48 тиждень безпеки та ефективності роботи було порівняти сингл планшет FDC режим проти ДРВ + COBI + FTC/TDF ДРВ/COBI/FTC/TAF.

Вивчення населення: Учасники були інфіковані ВІЛ, лікування наївно дорослих, які мали ≥5 ВІЛ РНК, 000 примірників/мл і CD4 підраховує > 50 клітин на мм3. В скринінгу, учасники мали ВІЛ, який був чутливий до ДРВ TDF та Федеральної Торгової Комісії США, заснована на генотипічну тестування.

Дозування: Лікування керувались усній формі і один раз на день. Учасники були призначені 1 таких 2 груп:


ДРВ/COBI/FTC/TAF (800/150/200/10 мг) один планшет режим

ДРВ 800 мг (з урахуванням як 2 400 мг таблетки) + COBI 150 мг + ФТК, TDF (200/300 мг)

Відповідні плацебо також керувались до кожного group.20,21,24


Вибрані результати дослідження:


МКПАД 2014 (презентація): 48 тижнів дослідження на перший Пі, підставі одну планшетного ПК – режим (STR) Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (D/C/F/TAF) проти Darunavir (ДРВ) посилений шляхом Cobicistat (COBI) і Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (TVD) у загальнодержавну лікування-Na? ve дорослих

МКПАД 2014 (анотація): 48 тижнів дослідження на перший Пі, підставі одну планшетного ПК – режим (STR) Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (D/C/F/TAF) проти Cobicistat COBI збільшила Darunavir (ДРВ) і Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (F/TDF) в лікуванні na? дорослих ve (TN)

III етапі дослідження оцінки ДРВ/COBI/FTC/TAF також в даний час conducted.3,25


Один з III фаза дослідження (NCT02431247) буде оцінювати проти ДРВ/COBI + FTC/TDF ДРВ/COBI/FTC/TAF в лікуванні наївно adults.3

* Це дослідження є поточної, але не вербування учасників.

Інші дослідження фази III (NCT02269917) буде оцінювати перехід від режим за boosted Пі + FTC/TDF ДРВ/COBI/FTC/TAF проти постійно на boosted Пі + FTC/TDF в virologically пригнічені adults.25

* Це дослідження є поточної, але не вербування учасників.

Bictegravir, Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide (BIC/FTC/TAF)


Кілька досліджень III фаза оцінці FDC таблетки, що містять BIC, ФТК, TAF (200/50/25 мг). Bictegravir (також відомий як GS-9883) є досліджуваних ПІДРОЗДІЛАМИ, що не потребує boosting.4,26-29


Два III фаза навчання буде оцінювати BIC, ФТК, TAF у лікування наївно дорослих, з 1 вивчення (NCT02607956) в порівнянні BIC, ФТК, TAF dolutegravir (ДТЗ) + FTC/TAF та інші дослідження (NCT026007930) в порівнянні BIC, ФТК, TAF Абакавір, dolutegravir, ламівудин ( ABC/DTG/3TC).4,27

* Обидва дослідження є поточної, але не вербування учасниками.

Два інших III фаза дослідження (NCT02603107 і NCT02603120) за участю virologically придушене дорослих буде оцінювати безпеки та ефективності перемикання режиму FDC BIC, ФТК, TAF від або 1) режим, що містять збільшила atazanavir (ATV) або збільшила ДРВ + ФТК/TDF або ABC/3TC або 2) режим, що складається з ABC, DTG та 3TC.28,29

* Обидва дослідження є поточної, але не вербування учасниками.

II/III фаза дослідження (NCT02881320) буде розслідувати BIC, ФТК, TAF у virologically пригнічені дітей та adolescents.30

* Це дослідження в даний час вербування учасників.

Tenofovir Alafenamide для профілактики ВІЛ-інфекції


Alafenamide Emtricitabine/Tenofovir (FTC/TAF; Descovy)

III фаза дослідження (NCT02842086) буде оцінити безпеку та ефективність FTC/TAF у профілактиці ВІЛ-інфекції у чоловіків, що мають статеві контакти з чоловіками і транссексуалів жінки, які піддаються ризику придбання ВІЛ. ФТК/TAF (200/25 мг) буде порівняно з FTC/TDF (200/300 мг).5

* Це дослідження в даний час вербування учасників.


Інші попередження дослідження за участю tenofovir alafenamide також було докладено.




Несприятливі події



У дослідженні GS-США-299-0102 (NCT01565850), самих несприятливих подій (AEs) були легкої до помірної тяжкості. AEs, що відбуваються в принаймні 10% учасників групи ДРВ/COBI/FTC/TAF включені діарея, верхніх дихальних шляхів, втома, нудота і висип. Двох учасників у кожній руці досвідчені AE, ведуть до вивчення припинення: висип і речовиною залежність в ДРВ/COBI/FTC/TAF руку і погіршення діарея і проксимальної ниркових tubulopathy в ДРВ + COBI FTC/TDF arm. Учасники в arm ДРВ/COBI/FTC/TAF було значно менше збільшення проксимального трубчасті протеїнурія і менше скорочення оцінками ставка визначення швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) в порівнянні з учасниками в ДРВ + COBI + FTC/TDF arm. Зміни в хребта і хіп мінеральної щільності кісткової тканини (МПК) був значно менше з ДРВ/COBI/FTC/TAF ніж з ДРВ + COBI + FTC/TDF. Без переломів не надходило у будь-якому group.20,24


Інші AEs, пов'язаних з tenofovir alafenamide, може бути описаний в наступні повний призначення позначки: Genvoya, Odefsey, Descovy і Vemlidy.19,22,23,31




Взаємодій наркотиками



Tenofovir alafenamide не перешкоджає CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або UGT1A1. Tenofovir alafenamide є слабким інгібітор CYP3A в пробірці. Tenofovir alafenamide є субстрат P-gp, BCRP, OATP1B1, і OATP1B3 і слабкі інгібітор OCT1 і MATE1. Препаратів, що інгібують P-gp та/або BCRP може збільшити поглинання tenofovir alafenamide, у той час як наркотики, які викликають P-gp діяльність може зменшити поглинання tenofovir alafenamide. Tenofovir alafenamide не взаємодіє з нирковою транспортери, OAT1 або OAT3.32-34


Конкретні наркотичні взаємодії, пов'язаних з tenofovir alafenamide, може бути описаний в наступні повний призначення позначки: Genvoya, Odefsey, Descovy і Vemlidy.19,22,23,31


Джерело: aidsinfo