Tenofovir disoproxil fumarate (Viread, TDF)

- Sep 11, 2017 -

Затвердження


Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) був схвалений FDA в 2001 році для використання в поєднанні з іншими агентами антиретровірусної у дорослих з ВІЛ-інфекцією. Ця рекомендація був заснований в першу чергу на рандомізованих, плацебо контрольоване дослідження фази 3 ВІЛ-інфекції лікування досвідчених осіб, які мають виявити вірусного навантаження на стабільний комбінація антиретровірусної терапії. Додавання TDF для існуючі режим призвело до значного зменшення вірусного навантаження на тиждень 24 дослідження (0,61 log10 середнє зниження рівня вірусного навантаження від базової лінії, в порівнянні з 0.03 зменшення log10 у групі плацебо, p< .0001).="" an="" increase="" in="" cd4="" count="" of="" 12.6="" cells/μl="" was="" seen="" in="" the="" tdf="" group,="" compared="" with="" a="" decrease="" of="" 10.6="" cells/μl="" in="" the="" placebo="" group="" (p=".0008).(1)" in="" 2012,="" fda="" approval="" was="" extended="" to="" pediatric="" patients="" 2="" years="" of="" age="" and="" older.="" also="" in="" 2012,="" the="" fda="" approved="" the="" combination="" of="" tdf="" and="" emtricitabine="" for="" use="" as="" preexposure="">

ВІЛ неінфікованих дорослих високого ризику зараження статевим набуті з ВІЛ (див. спеціальні використовує).


TDF є проліки tenofovir; різні tenofovir проліки, tenofovir alafenamide (TAF) був схвалений FDA в 2015 році; для отримання додаткової інформації див Tenofovir alafenamide.


декоративні spacer

Загальний затвердження


FDA надав генеричні версії TDF стан «під сумнівом затвердження» для придбати і використовувати тільки як частину надзвичайного плану президента з боротьби зі СНІДом (PEPFAR) в країнах з обмеженими ресурсами.


декоративні spacer

Формулювання і дозування


TDF доступний планшетний і усних порошок формулювань. TDF доступна в поєднанні з emtricitabine як одну таблетку (Truvada). TDF також доступна в multidrug таблетки комбінації: efavirenz + emtricitabine (Atripla), rilpivirine emtricitabine (Complera) і elvitegravir + cobicistat + emtricitabine (Stribild). Пізніше tenofovir проліки, TAF, доступна в рамках однієї таблетки комбінації з elvitegravir + cobicistat + emtricitabine (див. Tenofovir alafenamide профіль для отримання додаткової інформації).


Дозування Tenofovir disoproxil fumarate

Для дорослих 300 мг QD

Дитяча Вік<2> Не FDA затверджених для пацієнтів<2 years="" of="">

З віком до 2 років на<12>




Вік ≥12 років і вагою ≥35 кг


Усні порошку або таблетки:


8 мг на кг тіла wt QD (максимальна QD 300 мг)


300 мг QD (дорослий дозування)


Скорочення: QD = один раз на день.


декоративні spacer

декоративні spacer декоративний елемент Немає ніяких обмежень їжі.


декоративні spacer декоративний елемент Регулювання дози рекомендується у ниркова недостатність.


декоративні spacer декоративний елемент Дозування скорочення немає необхідності в печінкової знецінення.


декоративні spacer декоративний елемент TDF взаємодіє з антиретровірусні препарати didanosine і atazanavir; Переглянути дозування коригування для АРВ-АРВ взаємодій наркотиками докладну інформацію про рекомендоване дозування коригування для взаємодії tenofovir/didanosine і tenofovir/atazanavir взаємодії.


декоративні spacer декоративний елемент Будь ласка зверніться до продукту маркування для детальне дозування інформації.


декоративні spacer декоративний елемент FDA вагітності категорії b.



Життєвий цикл



Використовувати в початковий проти подальшого терапія


Керівні принципи лікування дорослих і підлітків з на США департамент охорони здоров'я і соціальних служб призначити TDF + emtricitabine dual нуклеозид кістяк для використання в декількох "рекомендованих" і "альтернативних" режимів для початкового терапії.


Пряме порівняння TDF + ламівудин + efavirenz проти ставудин + ламівудин + efavirenz як початковий терапії в пацієнти антиретровірусна наївно знайшов дві процедури досягнуто аналогічні ставки вірусний придушення, з 81% у кожному arm маючи вірусний навантажень<50 copies/ml="" at="" week="" 48="" (intention-to-treat="" analysis,="" with="" missing="" values="" counted="" as="" treatment="" failure).(2)="" a="" 48-week="" comparison="" of="" tdf="" +="" emtricitabine="" with="" zidovudine="" +="" lamivudine,="" each="" in="" combination="" with="" efavirenz="" in="" previously="" untreated="" patients,="" found="" higher="" rates="" of="" virologic="" suppression="" in="">

TDF + emtricitabine групи (ВІЛ РНК з<50 copies/ml="" in="" 80%="" vs="" 70%;="" p=".02)," as="" well="" as="" greater="" increases="" in="" cd4="" cell="" counts,="" and="" lower="" rates="" of="" treatment-limiting="" adverse="">


В іншому дослідженні рандомізованих, лікування наївно пацієнтів отримали TDF + emtricitabine або

Абакавір + ламівудин, в поєднанні з efavirenz або ритонавір збільшила atazanavir. У хворих, чиї попередня обробка ВІЛ РНК рівні були ≥100, 000 примірників/мл, значно більш високі темпи раннє вірусологічний провал стався в Абакавір + ламівудин одержувачів, ніж у TDF + emtricitabine одержувачів. (4) у тих, хто з попередня обробка ВІЛ РНК з<100,000 copies/ml,="" rates="" of="" viral="" suppression="" were="" not="" statistically="" different="" in="" recipients="" of="" either="" nucleoside="" analogue="" pair,="" whether="" combined="" with="" efavirenz="" or="" atazanavir="" +="">


У початковій терапії TDF була в порівнянні з TAF, один в фіксованого доза поєднанні з elvitegravir, cobicistat і emtricitabine. 6-е по FDA знімок аналізу, 90% до 92% навчальні предмети, відповідно, мав ВІЛ РНК рівнів<50 copies/ml="" at="" 48="" weeks;="" the="" difference="" was="" not="" statistically="" significant.="" the="" two="" arv="" regimens="" yielded="" similar="" rates="" of="" hiv="" suppression="" in="" patients="" with="" pretreatment="" hiv="" rna="" levels="">100,000 копій/мл і ті, з ≤100, 000

копії/мл. Збільшення CD4 клітин були 211 клітини/μL для TDF групи і 230 клітини/μL для TAF групи.


Комбінація нуклеотид/нуклеозид TDF + emtricitabine вивчається в багатьох інших режимів, в тому числі тих, з інтегрази інгібітори, nonnucleoside зворотна транскриптаза інгібітори та інгібітори протеази в початковий терапії. Вона виявилася сильним компонентом більшість початкових терапії. Деякі сполучення, однак, слід уникати. Потрійний нуклеозид режимів

TDF + Абакавір + ламівудин і TDF + didanosine + ламівудин показав дуже високі ставки of вірусологічний failure,(7,8,9,10) і TDF + didanosine + efavirenz призвели до високим рівнем ранніх вірусологічний невдача в лікуванні наївно осіб з високим РНК ВІЛ і низький рівень CD4 в базової лінії. (11,12) Tenofovir має важливу роль у наступних терапії. Він часто зберігає певним ступенем активності проти штамів ВІЛ з стійкість до інших analogues,(13) нуклеозид/нуклеотид і часто використовується у пережив лікування хворих.


декоративні spacer

Можливі побічні ефекти


У дослідженні фази 3 описав above,(1) додаванням TDF не призвели до підвищену захворюваність серйозні побічні ефекти, серйозні лабораторії аномалії або припинення наркотиків в порівнянні з плацебо протягом 24 тижнів.


TDF було пов'язано з нирок знецінення у деяких людей. (14) випадки недостатності і Fanconi синдром були reported,(15), але більш поширеним є повільно прогресуючого ниркової хвороби. Причиною остаточно невідомі, але з'являється залучати проксимального трубчасті знецінення. Два великих досліджень лікування хворих без порушення функції нирок в базовому знайшов ніяких істотних відмінностей у функції нирок не спостерігалося між суб'єктами, які отримали TDF і ті обробляють Компаратор NRTIs через 144-тижневого лікування. (2,3,16) ще один дослідження показало, що coadministration TDF з інгібіторів протеази призвели до більшою зменшується курсу оцінками визначення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), ніж інші комбінації. (17) інших факторів ризику, як видається, включають існуючого захворювання нирок.


У даних доступні на сьогоднішній день tenofovir alafenamide, як видається, викликають менш значних змін в маркери функції нирок, ніж TDF. У порівнянні з TAF TDF в початковий терапії обговорювалися вище (див. використання в початковий проти подальшого терапія) зменшується в оцінками визначення швидкості клубочкової фільтрації ставка (eGFR) і погіршення маркерів трубчасті функції (наприклад, нетримання білка і альбумін) були більше в 48 тижнів у той TDF згрупувати ніж в TAF group(6) (див. TAF профіль для отримання додаткової інформації).


Перемикач дослідження, яке рандомізованих хворих на режимів, що містять TDF продовжити їх режимів або перейти на coformulation elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/TAF виявили, що альбумінурія, протеїнурія та інших маркерів трубчасті функції загострилися в ті, хто продовжував TDF містять мистецтво, при креатиніну дещо збільшилася, але протеїнурія та альбумінурія, поліпшені у пацієнтів, які перейшли на TAF комбінації; відмінності були статистично значущою. (18) клінічне значення цих відмінностей в маркери функції нирок TAF-містять і

Що містять TDF режимів незрозуміло.


Функції нирок повинні бути оцінені до лікування з TDF і регулярний моніторинг повинна проводитися для пацієнтів, які отримують TDF. TDF слід уникати, якщо це можливо, у пацієнтів з нирковою дисфункція; Рекомендовані дозування скорочення якщо кліренсу креатиніну<50>


Немає доказів того, що може викликати TDF зменшується в мінеральної щільності кісткової тканини; ці ефекти можуть бути менш з TAF моніторингу та управління цей ефект не відомо. (19,6,18)


декоративні spacer

Взаємодія з іншими лікарськими засобами


Coadministration TDF з atazanavir зменшує сироватці крові atazanavir та підвищує рівень tenofovir (20); підвищення atazanavir з Низькі дози ритонавір рекомендується. Ритонавір та cobicistat може збільшити рівні tenofovir; рекомендується моніторингу для нирок токсичності.


декоративні spacer

Опір


Стійкість до TDF пов'язана з вибору одного або декількох кілька опір мутації.



Наслідки tenofovir опору для лікування з інших антиретровірусних препаратів

K65R мутації, котрі можуть бути вибрані tenofovir, викликає асоціації з стійкість до більшості інших нуклеозид аналогів. Зидовудин, однак, зберігає діяльність за наявності цією мутацією.



Наслідки стійкість до інших антиретровірусних препаратів для лікування з tenofovir

декоративні spacer декоративний елемент Сингл, деякі подвійні тимідилових аналогові опір мутації з'являються не покладають значних tenofovir опору. Однак, в клінічних випробуваннях, наявність 3 або більше тимідилових аналогові опір мутації пов'язана з зниження відповідь на tenofovir, особливо, якщо ці мутації включають M41L або L210W. (21)


декоративні spacer декоративний елемент Наявність M184V зворотна транскриптаза мутація, пов'язаних з стійкість до ламівудин і emtricitabine, не зменшує чутливість до tenofovir, і коли це відбувається з тимідилових аналогові мутації, це може збільшити сприйнятливість до ВІЛ tenofovir.


декоративні spacer декоративний елемент K65R мутації, котрі можуть бути вибрані за попереднього нуклеозид аналогові терапії, пов'язано зі зменшення чутливості до tenofovir.


декоративні spacer декоративний елемент T69S вставки мутації, пов'язаних з стійкість до декількох нуклеозид аналогів, асоціюються з стійкість до tenofovir, а також.


Tenofovir необхідно враховувати при виборі терапії для людей, які відчувають вірусний повторення на попередніх режимів, але тестування може бути корисними в оцінці утиліта tenofovir в конкретної ситуації.


декоративні spacer

Спеціальних цілей



Лікування гепатиту В

TDF є активним проти вірусу гепатиту B. У невеликих дослідження пацієнтів коінфікованих з ВІЛ і гепатиту В додаванням TDF було пов'язано зі поліпшення лабораторні маркери вірусного гепатиту В прогресії. (22,23) це поліпшення, як видається, розширення для пацієнтів з

ламівудин стійкі гепатиту b. Малого рандомізованих, контрольоване порівняння TDF і adefovir в ко-інфікованих пацієнта виявив, що TDF не поступався adefovir в зниження рівня гепатиту В ДНК і мали аналогічний безпеки профіль. 24-е деякі пацієнти зазнали загострень гепатиту B після припинення tenofovir.


У 2008 році TDF був схвалений FDA для лікування гепатиту b. DHHS керівні принципи рекомендувати коінфікованих включення TDF плюс ламівудин або emtricitabine у режимі рухової антиретровірусної пацієнтів з ВІЛ і гепатиту b. Це призведе до лікування ВІЛ і гепатиту B інфекцій.



Preexposure профілактики

Кілька досліджень показали, що preexposure профілактики (PrEP) за допомогою поєднання усні TDF і emtricitabine, прийняті щодня особами ВІЛ неінфікованих, може зменшити ризик сексуального придбання ВІЛ. (25,26,27) з'ясували ці дослідження, виконані у чоловіків, що мають секс з чоловіками і в гетеросексуальних чоловіків і жінок, що ризик інфекції був скорочений за 44 73%. Один з цих досліджень також вивчили ефект усні TDF наодинці; Це було 62% захисні. (26) інший tenofovir вагінальний гелю дослідженні зменшення інфікованості ВІЛ в високого ризику гетеросексуальних жінок. (28) тим не менш, в інших дослідженнях з високим ризиком жінок, усні TDF + emtricitabine, усні TDF поодинці і вагінальний tenofovir не показали захисний ефект. (29,30) причини різноманітні результати, як видається, включають відмінності в дотримання (в дослідженнях, які показали захисні вигоду, ефективності, як видається, сильно приведено у відповідність з дотримання) і можливо тканини проникнення ліки, і внутрішньоклітинного метаболізму.


У 2012 році FDA затверджених поєднання усні TDF + emtricitabine для використання в якості PrEP дорослих високого ризику сексуального придбання ВІЛ; і служба охорони здоров'я США також рекомендує його для ін'єкцій споживачів наркотиків на істотні ризик зараженням ВІЛ. Профілактичні TDF + emtricitabine призначений тільки для тих, хто перевірено та підтверджено, ВІЛ-неінфікованих і як один з компонентів в комплексну профілактики стратегії, яка включає в себе інші заходи зниження ризику та підтримки додержання режиму. Регулярні поточних тестування на ВІЛ необхідна для ідентифікації особи, які заражаються ВІЛ на профілактику; TDF + emtricitabine не є достатнім для встановлених ВІЛ-інфекції лікування, і в осіб з ВІЛ-інфекцією, його використання ризикує розвиток резистентності до антиретровірусної агентів.


Для використання в якості PrEP TDF + emtricitabine розташований приймати щодня. Можливі побічні ефекти TDF використовуються у ВІЛ неінфікованих осіб, включаючи можливі ризики до розвиток плода у жінок, які завагітніли під час прийому PrEP, мають не були повністю вивчені; моніторинг рекомендується.



Джерело: hivinsite